Osmanlı Devletinde saray mutfağı olan Matbah-ı âmirede hizmete başladı. Osmanlı sultanlarından Dördüncü Mehmed Han (1623-1640) devrinde, Silâhdâr Hüsrev Paşanın maiyetine girdi. Enderun’da başladığı hizmette, Hüsrev Paşanın vezirliği sırasında Hazînedarlığa yükseldi. Çeşitli voyvodalıklarda yaptığı hizmetler üzerine makam ve rütbesi yükseldi. Şam, Kudüs, Trablus eyâletlerinde vâlilik yapıp, 1650’de vezirlik rütbesi verildi. Sultan Dördüncü Mehmed Han (1648-1687) devrinde, Boynueğri Mehmed Paşadan sonra 15 Eylül 1656’da Sadrâzamlığa tâyin edildi.

Köprülü Mehmed Paşa, sadrâzamlığa getirilmesiyle, esaslı bir ıslâhat başlattı. Mâlî, adlî, askerî tedbirler alıp, Osmanlı Devletini daha da kuvvetlendirdi. Venediklilerin işgâline uğrayan Bozcaada’yı 31 Ağustos 1657’de, Limni Adasını da 15 Kasım 1657’de kurtardı. Osmanlı Devletine karşı Avrupa devletleriyle ittifak kurup, isyân eden Erdel üzerine, 1658 yazında sefere çıktı. 1 Eylül 1658’de Erdel’in kapısı vaziyetindeki Yanova teslim alınıp, Prens Georges Rakoczy kaçınca, yerine Akos Borcsai tâyin edildi. Yanova, Şebes ve Lagoş şehirleri Osmanlı Devletine katıldı. Erdel’in haracı kırk bin altına çıkarılıp, elli bin kuruş harp tazmînâtı alındı. Osmanlı ordusunun ve Vezir-i âzam Köprülü Mehmed Paşanın Avrupa kıtasında seferde olmasını fırsat bilen Celâlîler, Anadolu’da harekete geçti. Bunun üzerine Avrupa seferi dönüşünde görevlendirilen Köprülü, fesat yuvalarını dağıtıp, elebaşlarını yakalattı. Âsilerin üzerine kuvvet sevk edip, cezâlandırdı. Bu Celâli hareketlerinin bastırılmasında, Diyarbakır Vâlisi Murtaza Paşanın çok hizmeti geçti. Osmanlı Devletinin varlığı ve bekâsı için âsilere karşı sert tedbirler aldı.

Köprülü Mehmed Paşa, uzun yıllar çeşitli kademelerde vazîfe yaptıktan sonra, vezîr-i âzamlığının 5 yıl 1 ay 15. gününde seksen yaşlarındayken 29/30 Ekim 1661 gecesi vefât etti. Devlete hizmetinden çok memnun olan Sultan Dördüncü Mehmed Han, Köprülü Mehmed Paşanın oğlu Fâzıl Ahmed Paşayı Vezir-i âzamlığa tâyin etti. Köprülü; akıllı, zekî, hâdiselerden ders alır, vaziyete göre hareket eder, hissî hareket etmezdi. Her şeyi zamânında yapmaya dikkat ederdi. Devletin menfaatlerini her şeyden üstün tutardı.

Samsun’un Vezirköprü ilçesi ve Köprülü âilesi, Köprülü Mehmed Paşanın adıyla alâkalıdır. Kabri, İstanbul Çemberlitaş yakınında yaptırdığı kütüphânesinin bahçesindedir.

Âl-i Osman’a son derecede sâdık olup, pâdişâh kendisinden emindi. Devletin en buhranlı dönemlerinde idâreyi ele alıp, içeride fitne ve fesâdın kökünü kazıyan, dışarıda kaybedilen toprakları tekrar ele geçiren Köprülü Mehmed Paşa, pek çok hayır eserleri bıraktı. Türbesinin yanında medresesi ve çeşmesi, Taraklu Borlu (Safranbolu) da câmisi vardır. Tokat’ın Turhal kazâsında han, Samsun’un Vezirköprü kazasında çeşme ve namazgâhı, Anadolu, Rumeli ve adalarda pekçok câmi, mescit namazgâh, mektep, köprü, han, çeşme, değirmen ve dükkânlar yaptırdı. Bu eserlerin masraflarını ve tâmirâtının karşılanabilmesi için de pek çok arâzi vakfetti.