Enderun'da eğitim ve öğretimini tamamlayan Lütfi Paşa, Osmanlı Sultânı İkinci Bâyezîd Han (1481-1512) devrinin son zamanlarında çuhadar iken, Yavuz Sultan Selim Hanın 1512’de tahta geçmesiyle, müteferrika oldu. Yavuz Sultan Selîm Han (1512-1520) devrinde çeşnigirbaşı, kapıcıbaşı ve mîralem vazifeleri verildi. Bu vazîfelerinde Sultan’ın takdirini kazandı. Kastamonu ve Aydın sancakbeyliklerinde bulundu. Kânûnî ile birlikte Rodos’un Fethine iştirâk etti (1522). Yanya sancakbeyi iken Viyana Kuşatmasına katıldı (1529). 1533’te Karaman beylerbeyi oldu. Irakeyn Seferine katıldı (1533-1536). Önce Anadolu, peşinden Rumeli beylerbeyliğine getirildi(1536). Kısa bir müddet sonra, üçüncü vezirliğe tâyin olundu. 1537’de Kaptan-ı Deryâ Barbaros Hayreddin Paşanın iki yüz seksen gemilik Korfu Seferine serdâr olarak katıldı. Korfu Seferinde Kânûnî Sultan Süleymân Han, Avlonya’da bulunurken, LütfîiPaşa da İtalya sâhillerinde, Osmanlının yokluğunda Akdeniz’i kana boyayan korsanları ve Haçlı donanmalarını aradı. Otranto ve Castro kalelerini tahrip ederek, donanmayla İstanbul’a döndü. 1538’de İkinci vezirliğe tâyin edildi. Kânûnî Sultan Süleymân Han ile Boğdan Seferine katıldı. Bu sefer esnâsında Prut Nehri üzerinde köprü inşâ ettirerek Mîmâr Sinân’ı Sultan’a tanıttı. Boğdan Seferi sonunda 13 Temmuz 1539 târihinde vezîriâzamlığa tâyin edildi. Yavuz Sultan Selim’in kızı ve Kânûnî Sultan Süleymân Hanın kız kardeşi Şâhî Sultan ile evlenerek Osmanlı hânedânına damad oldu. 1541 Nisanında emekli olduktan sonra, Dimetoka’da ilim ile meşgûl olup, kıymetli eserler yazdı. Emekli haslarıyla geçinerek, vefâtına kadar Dimetoka’da oturan Lütfi Paşa, hacca da gitmiştir.

İyi bir idâreci, teşkilâtçı, kumandan olan Damad Lütfi Paşa, Enderun'daki eğitim ve öğretiminin yanında tâyin olunduğu çevrenin âlim ve şâirleri ile sıkı münâsebet kurarak, ilmini artırmıştır. Arap edebiyâtı, fıkıh, hadîs, târih ve diğer ilimlerin yanında tıp ilmini de bildiğinden, Arapça ve Türkçe kitaplar yazmış, tercümeler yapmıştır. 1554 senesine kadar Osmanlı târihini ihtivâ eden Tevârih-i Âl-i Osman, vezirlerin ve devlet adamlarının uyacağı kâidelerden bahseden Âsafnâme, tıp ve dînî ilimleri konu edinen Tuhfetü’t-Tâlibîn Kitâb-ül-Es’ile ve’l-Ecvibe, Tenbih-ül-Gâfilîn ve Tekîdü’s-Sâlikîn, Kitâbü’l-Künûz fi’l-Letâifi’r-Rumûz, Zübdetü’l-Mesâil fi’l-İtikâdât ve’l-İbâdât dâhil yirmiye yakın eser te’lîf ve tercüme etmiştir.